Заболевания / Геронтология и гериатрия / Моклобемид у больных старческого возраста с когнитивным снижением и депрессией

Международное двойное слепое плацебо-контролированное исследование
М. Roth, C.Q. Mounjoy, R. Amrein и международная сотрудничающая исследовательская группа

Обоснование. Новый обратимый ингибитор МАО, моклобемид, сравнивали с плацебо при лечении больных старческого возраста с диагнозом деменции и/или большой депрессии по DSM-III.
Методы. В международное многоцентровое двойное слепое исследование вошли 694 больных старческого возраста с симптомами депрессии и когнитивного снижения, методом рандомизации распределенные в группы либо для лечения моклобемидом в суточной дозе 400 мг, либо на прием плацебо в течение 42 дней. Критериям DSM-III для диагноза деменции и депресии (ДЕМ+Д) удовлетворяли 511 больных; 183 человека не удовлетворяли критериям DSM-III для деменции, однако удовлетворяли критериям DSM-III для большого депрессивного эпизода , а также имели снижение когнитивных функций (БДЭ+КС).

Результаты. Анализ суммы балллов по 17- и 24-пунктовым оценочным шкалам Гамильтона для депрессии показал, что моклобемид, по сравнению с плацебо. приводил к достоверно более выраженному улучшению как в группе с деменцией, так и в группе с депрессией (р=0.001 для обеих диагностических групп). По результатам определения фактора 1 по шкале ШСКОГ у больных, получавших моклобемид, отмечалось улучшение когнитивных функций (р=0.005 для группы ДЕМ+Д: р=0.02для группы (БДЭ + КС). Признаков снижения когнитивных функций в результате лечения не было. Общая клиническая оценка переносимости была "отличной" и "хорошей" у 88% больных на моклобемиде и 92% больных на плацебо. Процент больных, преждевременно прервавших лечение, в обеих группах был одинаковым. Существенной разницы в побочных действиях среди больных двух терапевтических групп не наблюдалось. Достоверных изменений жизненно важных показателей, ЭКГ или лабораторных данных также не обнаруживалось ни в одной из групп. Диетических ограничений не вводилось, случаев тирамин-опосредованных реакций не возникало.

Заключение. Показано, что моклобемид является безопасным, хорошо переносимым и эф4)ективпым антиденрессантом, который не нарушает когнитивных функций у больных старческого возраста с диагнозом деменции и/или большой депрессии по DSM-III.
British Journal ofPsychiatry (1996), 168, 149-157

Два самых важных психических заболевания старческого возраста - депрессия и слабоумие. Распространенность депрессии и деменции в возрастной группе старше 65 лет, по оценкам, составляет 10% и 5%, соответственно (Кау и соавт., 1964: Gurland, 1980; Saunders и соавт., 1993). То, что симптомы депрессии и деменции у больных старческого возраста перекрывают друг друга - всеми признаваемый факт, причем бывает трудно выделить их в четкие нозологические формы (Lauler и Dame, 1991). Пожилые больные с депрессией нередко жалуются на плохую память, а депрессия примерно в 25% случаев сопровождается когнитивным дефицитом (Folstein и McHugh, 1978). Больные с деменцией, в основном, на ранних стадиях заболевания, часто предъявляют жалобы на снижение настроения (Reifler и соавт., 1986; Forsell и соавт., 1993). Считается, что до 30% всех больных с деменцией имеют также и депрессивную симптоматику (Reifler и соавт., 1986; Lazarus и соавт., 1987; Wragg и Jeste, 1989).
Медикаментозная терапия сенильной депрессии труднее, чем депрессии в молодом возрасте. Пожилые больные чаще страдают сопутствующими заболеваниями и имеют возрастные физиологические изменения, влияющие на фармакокинетику и метаболизм препаратов. Особенно часто проблемы возникают при использовании большинства трициклических антидепрессантов (ТЦА) из-за их побочных действии, самыми важными из которях являются кардиотоксичность, сердечно-сосудистые и антихолинергические эффекты (Saizman и соавт., 1970; Friedei, 1978: Altamura и соавт., 1989). Последние вызывают особое беспокойство при лечении больных депрессией с сопутствующим когнитивным снижением, учитывая их отрицательное влияние на когнитивную деятельность (Hindmarch и Кегг, 1992: Knegtering и соавт., 1994). У больных со смешанной симптоматикой деменции и депрессии особенно высока вероятность спутанности сознания, вызванной центральными антихолинергическими эффектами (Small, 1988).
Переоценка ингибиторов моноаминооксидазы запоздала. Их применение для лечения больных старческого возраста ограничивалось боязнью лекарственных взаимодействий и необходимостью диетических ограничений. Моклобемид. обратимый ингибитор МАО-Л, - новый антидепрессант, не обладающий сродством к мускариновым (холинергическим) и несколькими другими рецепторными системами головного мозга (Da Prada и соавт., 1989). Это относится и к метаболитам моклобемида (Jauch и соавт., 1990; Schoerlin и DaPrada, 1990). Эффективность и безопасность этого антидепрессанта были показаны на взрослых и пожилых больных депрессией (Baumhackl и соавт., 1989; Versiani и соавт., 1989; Bakish и соавт., 1992; Casacchia и соавт., 1984). Двойные слепые исследования, в которых у больных старческого возраста с депрессией моклобемид сравнивали с миансерином и мапротилином (De Vanna и соавт., 1990) или с флювоксамином (Bocksberger и соавт., 1993) показали, что моклобемид столь же эффективен, как и препараты сравнения, однако лучше переносится. Передозировка моклобемида безопасна (Beaumont и Hetzel, 1992). Отсутствие антихолинергических эффектов может представлять особое преимущество в лечении больных старческого возраста с выраженными когнитивными нарушениями. Это послужило причиной проведения исследования моклобемида, направленного специально на оценку его антидепрессивнои эффективности и действия на когнитивные функции у больных старческого возраста с деменцией и большой депрессией.

Методы
Группа больных
В исследование отбирались мужчины и женщины из числа стационарных и амбулаторных больных, в возрасте от 60 до 90 лет, удовлетворявшие критериям DSM-III (Американская Психиатрическая Ассоциация, 1980) для демепцни, страдающие сопутствующей депрессией, или же удовлетворявшие критериям DSM-III для большого депрессивного эпизода, с сопутствующим когнитивным снижением. До включения в исследования обязательным было получение информированного согласия больных. Непременными условиями включения были число баллов > 11 (< 28) по сокращенной шкале ментальной оценки (СШМО, Folstein и соавт., 1975). сумма баллов ≥ 40 по 18-пунктовой шкале Сандоза для клинической оценки в гериатрии (ШСКОГ; Shader и соавт., 1974) и сумма баллов ≥8 по первым 4 пунктам ШСКОГ. Кроме того, для включения в исследование требовалась также балльная оценка депрессии ≥5 по гериатрической шкале депрессии (ГШД, Yesavage и соавт., 1983) и ≥14 по первым 17 пунктам 24-пунктовой оценочной шкалы Гамильтона для депрессии (ОШГД, Hamilton, 1976).

Критерии исключения
Из исследования исключались больные с тяжелыми некомпенсированными системными заболеваниями (почек, сердца или легких) или с неврологической либо с другой большой психиатрической патологией. Больные с хорошо компенсированными хроническими соматическими заболеваниями, которые широко распространены среди лиц с депрессией и деменцией, в исследование включаться могли. Поводами для исключения из исследования были: предшествующая терапия изучаемым препаратом в течение 4 недель до исследования, необходимость постоянного приема нейролептиков, снотворных и анксиолитиков в течение 2 недель до исследования и клинически значимые отклонения лабораторных анализов или ЭКГ.

Допустимая медикаментозная терапия
Единственными психотропными препаратами, которые разрешалось принимать в ходе исследования, были нитразепам или хлоралгидрат в качестве снотворных и оксазепам как апксиолитик, в максимальной дозе до 30 мг в сутки. Ограничений в отношении содержащей тирамии пищи не вводилось, однако больным рекомендовали принимать исследуемый препарат в конце еды.

План исследования
Исследование было плацебо-контролированиым, двойным слепым, многоцентровым, с рандомизацией больных в рамках одного центра на прием либо моклобемида, либо плацебо на протяжении 6 недель. Больные получали либо постоянную дозу моклобемида в 400 мг, либо аналогичное количество нлацебо. По завершении исследования больным обеих групп предлагалось открытое лечение моклобемидом сроком до I года, если исследователь считал это необходимым (результаты будут сообщены позднее). Предусматривалась, однако строго не соблюдалась , вводная фаза с 14-дневным приемом плацебо. После периода "вымывания" (минимум 4 дня) больные с признаками быстрого ухудшения во время вводной фазы переходили в двойную слепую фазу лечения.

Параметры эффективности
Основным инструментом оценки антидепрессивной эффективности была ОШГД, которая применялась исходно и на 10, 21 и 42 дни лечения. Обследование по шкале всегда проводили между 10 и 13 часами.
Когнитивные функции оценивали по:
а) СШМО исходно, на 21 и 42 дни лечения;
б) ШСКОГ исходно и на 21 и 42 дни лечения.
Кроме того, в качестве параметров эффективности применялись также общая клиническая оценка эффективности (ОКОЭ) и оценочная шкала для гериатрических больных (ШГБ, Кат и соавт., 1986). ШГБ - оценочная гериатрическая шкала из 35 пунктов, охватывающая не только психические и когнитивные аспекты сенильнои патологии, но и оценивающая повседневную активность больных.

Побочные реакции
Спонтанно предъявляемые жалобы на побочные реакции оценивались на 10, 21 и 42 дни. Регистрировалось возникновение и продолжительность всех побочных реакций, их тяжесть оценивалась по трехбалльной шкале (легкие, умеренные и тяжелые).
Переносимость
На 21-й и 42 дни после начала лечения проводили общую клиническую оценку переносимости по пятибалльной шкале (отличная, хорошая, удовлетворительная, плохая, очень плохая).

Лабораторные обследования
Исходно, на 21 и 42 дни лечения выполнялись рутинные лабораторные анализы и ЭКГ, оценивались жизненно важные показатели.

Статистический анализ
Данные по безопасности обрабатывались по всей группе больных, прошедших рандомизацию. В анализ эффективности включали всех, кто завершил 10-дневный курс лечения или в качестве причины прерывания лечения имел неэффективность, плохую переносимость или побочные реакции ("группа, планируемая для лечения". ГПЛ). Те несколько больных, которые выбыли из исследования по другим причинам, исключались из анализа эффективности, однако входили в анализ безопасности. В ГПЛ анализ проводился по тем больным, которые завершили исследование, и по тем, которые его не завершили, на основании последней записи в их картах (анализ конечной точки). Сравнения между группами проводили по t- критерию и х2.

Результаты
Выборка больных
В 41 центре было набрано, в общей сложности, 726 больных старческого возраста (≥60 лет) (группа для оценки безопасности). Больные, удовлетворявшие критериям DSM-III для деменции (независимо от того, удовлетворяли ли они также критериям DSM-III для большой депрессии) были отнесены в группу деменции. как и пациенты, у которых депрессивная симптоматика и когнитивное снижение были выражены одинаково, по тому принципу, что органические состояния имеют диагностический приоритет перед функциональной патологией. 511 больных удовлетворяли критериям DSM-III для деменции, а также страдали депрессией (ДЕМ+Д), 476 из них удовлетворяли также критериям DSM-III для большого депрессивного эпизода. 183 человека удовлетворяли критериям DSM-III для большого депрессивного эпизода, а также имели когнитивное снижение (БДЭ+КС), но не удовлетворяли критериям DSM-III для деменции. Больные с не поддающимся классификации диагнозом (n = 14) и больные, для которых данные об эффективности лечения после исходной точки отсутствовали (n=18) включались только в группу для анализа безопасности.
Различий в демографических данных между центрами не было (таблица 1). В обеих диагностических категориях обе терапевтические группы были очень сходны в демографическом отношении, без какого-либо статистического отличия друг от друга. Женщины преобладали над мужчинами; большинство больных были стационарными (поступившими я больницу или научно-исследовательский институт). Средний возраст больных с депрессией был меньше (72 года), чем больных с деменцией (74.6 лет). У 59.6% больных, получавших моклобемид, и у 55.4%, получавших плацебо имелись хорошо компенсированные сопутствующие соматические заболевания, самыми частыми из которых были сердечно-сосудистые.

Исходное состояние
В начале исследования балльная оценка по ОШГД-17 в двух диагностических группах была сопоставимо высокой (ДЕМ+Д - 24.5±5.3; БДЭ+КС - 23.4±5.4).
У больных деменцией депрессивная симптоматика была выражена не меньше. чем у больных с большим депрессивным эпизодом. Хотя больные обеих диагностических групп страдали выраженным когнитивным снижением, исходные суммы баллов по СШМО (ДЕМ+Д - 20.2±4.8; БДЭ+КС - 23, 3±3) и по фактору 1 ШСКОГ (ДЕМ+Д - 13.5±3.9; БДЭ+КС - 11.4±2.8) позволяют предполагать более выраженное поражение в группе деменции (ДЕМ+Д).

Таблица 1. Демографические данные по группе, планировавшейся для лечения*

* за исключением 14 больных, оставшихся неклассифицированными, и 18 больных без динамических данных по эффективности.

Эффект лечения
В ходе двойной слепой фазы исследования наблюдалось постоянное снижение балльной оценки по шкале Гамильтона для депрессии (ОШГД-17), однако по сравнению с плацебо моклобемид приводил к достоверно более выраженному среднему улучшению балльного показателя по ОШГД-17 у больных депрессией (БДЭ+КС) и деменцией (ДЕМ+Д). На фоне лечения моклобемидом среднее улучшение у больных депрессией (-10.6) и деменцией (-12.6) было одинаковым, однако положительный эффект приема плацебо был более выражен среди дементных больных (-9.1 и -5.6, р < 0.001). Аналогичный тип положительного эффекта был обнаружен при итоговом анализе группы, планировавшейся на лечение. Балльная оценка по ОШГД-17 снизилась при лечении моклобемидом на 7.3 (ДКМ+Д) и 10.5 (БДЭ+КС) (рисунок 1), а на фоне приема плацебо - на -3.9 (ДЕМ+КС) (таблица 2).На 6-ую неделю снижение балльной оценки по ОШГД-17 более, чем на 50% при лечении моклобемидом наблюдалось у достоверно большего числа больных как в подгруппе с депрессией (р < 0.001), так и с деменцией (р < 0.001). При анализе "по конечной точке" различия между группами были того же порядка.

Рисунок 1. Сумма баллов по ОШГД-17 (в виде среднего с 95%> доверительным интервалом) у больных с большим депрессивным эпизодом (БДЭ+КС'): анализ группы, планировавшейся на лечение, наблюдавшиеся случаи.

Динамика балльной оценки по ШСКОГ свидетельствовала о превосходстве моклобемида над плацебо в группе больных с депрессией; аналогичная тенденция, хотя и статистически недостоверная, наблюдалась у больных с деменциеи. Анализ первых 4 пунктов по ШСКОГ (когнитивные нарушения, ШСКОГ-1) показал, что лечение моклобемидом приводит к значительным различиям по сравнению с приемом плацебо как при деменции (р=0.05), так и при депрессии (р=0.02). По СШМО достоверная разница между моклобемидом и плацебо была обнаружена только в группе больных с деменциеи. Статистически достоверных различии между терапевтическими группами по шкале ШГБ и ее подшкалам не было.
По шкале ОКОЭ "выраженное улучшение" или "улучшение" было отмечено у 51% больных с депрессией и у 59% больных с деменциеи после приема плацебо и у 61% (NS по сравнению с плацебо) больных депрессией и 72% (р < 0.001 по сравнению с плацебо) больных с деменциеи при лечении моклобемидом.

Побочные действия
Существенных различий по какому-либо из показателей безопасности между подгруппами с деменциеи и депрессией не было, поэтому для проведения прямою сравнения моклобемида с плацебо группы объединили. Общая клиническая оценка переносимости в конце исследования дала для плацебо и моклобемида одинаковые результаты. У 92% из 358 больных, получавших плацебо, переносимость была расценена как "отличная" или "хорошая", такая же оценка переносимости была получена у 88% больных, получавших моклобемид. 18.6% больных на плацебо и 14.8% на моклобемиде не завершили исследование из-за недостаточной эффективности. 41.3% больных на плацебо и 49.2% на моклобемида в ходе исследования предъявили жалобы, по крайней мере, на одну побочную реакцию. Статистически достоверного различия между терапевтическими группами по какому-либо из побочных эффектов не наблюдалось. Самые частые побочные действия приведены в таблице 3.

Таблица 3. Побочные действия в группе, по которой оценивалась безопасность препарата

В обеих терапевтических группах самыми частыми побочными реакциями были нервозность и беспокойство, сухость во рту, усталость, головная боль, ажитация, тревога и нарушения сна. В группе моклобемида чаще отмечались головокружение, усталость и такие желудочно-кишечные расстройства, как тошнота, боли в эпигастрии, запор и диарея. Однако разница была небольшой и статистически недостоверной. В группе плацебо как "тяжелые" были расценены 27.4% побочных реакций, в группе моклобемида - 29%. Лишь 8 больным на моклобемиде и 4 на плацебо потребовались дополнительные психотропные препараты, разрешенные протоколом. У 55.7% больных на плацебо и 48.2% больных на моклобемиде в ходе исследования побочных реакции не отмечалось. Если возникали побочные реакции, это обычно происходило в первые 9 дней терапии и продолжалось лишь несколько дней, как, например, в случае с головокружением: 10.2 дня на плацебо и 11.8 дня на моклобемиде, или с тошнотой: 2.7 дня на моклобемиде, 1.6 дня на плацебо. После первых трех недель лечения у 73% больных, получавших плацебо, и 70% больных, принимавших моклобемид, не было никаких побочных реакций (NS). Ни одного случая тирамин-опосредованной реакции не наблюдалось. Признаков взаимодействия между моклобемидом и препаратами, необходимыми для лечения сопутствующих соматических заболеваний, не было. В ходе исследования не было найдено каких-либо достоверных различий в массе тела, артериальном давлении, частоте пульса или лабораторных показателях.

Обсуждение
Предшествующие исследования по применению антидепрессантов у больных старческого возраста
Gerson и соавт. (1988) сделали обзор всех имеющихся данных по медикаментозной антидепрессивной терапии больных старше 55 лет и обнаружили лишь 25 двойных слепых исследований, опубликованных с 1964 по 1986 гг. (13 из них были плацебо-контролированными). Общая частота положительного эффекта составляла 50%, однако лишь 206 из 1054 больных, вошедших в обзор, были в возрасте 65 лет и старше. С тех пор было опубликовано совсем немного плацебо-контролированных исследований у больных старческого возраста (Volz и Moller, 1994). Katz и соавт. (1990) установили, что нортриптилин превосходит плацебо и у ослабленных больных старческого возраста приводит к снижению балльной оценки по Гамильтону на 39.4%. Частота побочных действий, потребовавших преждевременного прекращения лечения, составила 34%. У больных старческого возраста с депрессией и сопутствующей деменциеи или без нее Nyth и соавт. (1992) обнаружили снижение среднего балла по Гамильтону на 44.8% при лечении циталопрамом и на 24.2% - при приеме плацебо. Процент больных, у которых в соответствии со шкалой Гамильтона наблюдался положительный эффект, на плацебо и на циталопраме был примерно одинаковым (NS), однако обследование по оценочной шкале Монтгомери-Асберга для депрессии (ОШМАД, Montgomery и Asberg, 1979) свидетельствовало в пользу циталопрама (53% и 28%, р < 0.05). Результаты оценки по шкале Готтфриса-Брейна-Стина для деменции (Gottfries и соавт., 1982) показали, что в группе больных с деменцией, получавших циталопрам, положительная динамика в когнитивной и эмоциональной сферах была выражена достоверно сильнее, чем в группе на плацебо. При лечении флюоксетином Tollefson и соавт. (1995) выявили частоту положительного эффекта в 44%, по сравнению с 31% на плацебо, причем лечение пришлось прекратить из-за побочных действий у 12% больных на флюоксетине и 9% - на плацебо. В половине из 16 исследований, обзор которых был представлен Rockwell и соавт. (1988), средний возраст больных составлял не более 69 лет. Schifano и соавт. (1990) подчеркнули трудности в диагностике депрессии у больных старческого возраста, частое наличие сопутствующих соматических заболеваний, необходимость в дополнительном лечении (это нередко является критерием исключения из стандартных исследовании) и выразили беспокойство по поводу потенциально опасных побочных действий.

Моклобемид в лечении больных старческого возраста с депрессивной симптоматикой
Будучи обратимым ингибитором МАО-А, моклобемид должен иметь значительное преимущество в гериатрической практике благодаря отсутствию антихолинергических эффектов. Большое двойное слепое исследование по сравнению его с имипрамином (Baumhackl и соавт., 1989), которое включало более 60 больных старше 60 лет, показало эффективность и переносимость моклобемида. В этом исследовании, а также в исследованиях фармакологического действия этого препарата у человека нарушения когнитивной функции обнаружено не было. Однако любые из этих преимуществ станут еще более явными при лечении больных с уже имеющимся когнитивным дефицитом. Поэтому для данного исследования были отобраны больные, страдающие сочетанием депрессии с поражением когнитивных функций. То, что такая группа больных хорошо соответствует реальности, подтверждается трудностью дифференциальной диагностики между первичной деменцисй с сопутствующей вторичной депрессивной симптоматикой и истинной депрессией - трудностью, которая остается, несмотря на использование различных оценочных шкал. В описанном здесь исследовании 74% больных удовлетворяли критериям DSM-III для деменции, а 26% удовлетворяли критериям для большой депрессии, но не для деменции. Если не принимать во внимание депрессию как возможную причину деменции и наоборот, то 476 из 511 больных удовлетворяли также критериям DSM-III для большого депрессивного эпизода. В настоящем исследовании эти случаи классифицировались как деменция из-за иерархического принципа органические состояния имеют диагностический приоритет перед функциональными расстройствами. В группу депрессии включали лишь тех больных. которые не удовлетворяли критериям деменции, но удовлетворяли критериям депрессии. Полученные данные свидетельствуют о важности этой процедуры. Исходно в обеих диагностических группах балльная оценка по ОШГД была одинаковой, однако больные с диагнозом деменции были, в среднем, на два года старше, нарушение когнитивной функции у них было выражено сильнее, они отличались и по самопроизвольному исходу заболевания. У деменгных больных с депрессией был получен более выраженный положительный эффект на плацебо, чем у больных с большим депрессивным эпизодом и когнитивным снижением. С другой стороны, реакция на плацебо в соответствии со шкалами СШМО и ШСКОГ-1 в двух диагностических подгруппах была одинаковой. Во избежание какого-либо влияния изменения в режиме дозирования на результаты исследования была выбрана схема с постоянной дозировкой (400 мг. моклобемида). Однако это привело к более высокой частоте преждевременного прекращения исследования из-за неэффективности лечения; подобных случаев можно было бы отчасти избежать, изменив дозу.

Эффективность
Как у больных с депрессией, так и с деменцией при анализе эффективности в группе на моклобемиде было выявлено достоверно более выраженное среднее изменение по сравнению с исходной балльной оценкой по ОШГД (17 и 24 пункта), чем в группе на плацебо. При лечении моклобемидом снижение балльной оценки по ОШГД более, чем на 50%, отмечалось у большего числа больных (52% при депрессии, 56% при деменции), чем при приеме плацебо (25% при депрессии, 37% при деменции). Эти показатели хорошо согласуются с результатами других исследований по применению антидепрессантов при сенильной депрессии, когда она выступала в качестве единственного психического заболевания. Лишь 9 из 24 плацебо-контролированных исследований показали, что на фоне медикаментозной терапии наблюдается улучшение суммы баллов по ОШГД более, чем на 52% (Plotkin соавт., 1987). Общая клиническая оценка эффективности в группе моклобемида свидетельствовала о 60% улучшения, а в группе плацебо - о 48.5% улучшения (различие между показателями статистически достоверно). Частота выбывания из исследования из-за недостаточной эффективности также говорила в ПОЛЬЗУ моклобемида - 14.8% и 18.6%, соответственно.
В некоторых из предшествующих исследований на больных старческого возраста, страдавших большой депрессией с подтвержденным когнитивные дефицитом, было выявлено среднее улучшение по шкале Гамильтона, равное 46% для амитриптилина и миансерина (Branconnier и соавт., 1982) и 44% для циталопрам; (Nyth и соавт., 1992). С этими данными хорошо согласуется среднее улучшение ш. ОШГД в 51%. Не очень высокую частоту положительного эффекта в этой груши больных частично можно объяснить наличием симптомов сопутствующих соматических заболеваний и тем фактом, что у пожилых больных, перенесших депрессию, сохраняются типичные, но не патогномоничные для депрессии резидуальные симптомы, такие, как поздняя бессонница, похудание, желудочно кишечные или другие соматические жалобы. С другой стороны, возможно, что больным старческого возраста с депрессией 6-недельного курса терапии недостаточно для достижения максимального терапевтического эффекта. Результаты продолжительного открытого лечения моклобемидом сроком до 6 месяцев в одной подгруппе больных свидетельствуют о значительном дальнейшем улучшении их состояния. Уменьшение выраженности депрессии как в группе больных с депрессией, так и с деменцией говорит о важности лечения депрессии даже в том случае, если у больного с депрессией стоит также и диагноз деменции.
В ходе двойной слепой фазы исследования улучшение балльной оценки по шкале Гамильтона шло параллельно таковому по фактору ШСКОГ свидетельствуя, скорее, об улучшении когнитивной функции, чем о практическом эффекте. Хотя в группе больных с деменцией когнитивная функция улучшалась, этс исследование не позволяет нам решить, устраняет ли моклобемид только когнитивные расстройства, вторичные по отношению к депрессии, или же он оказывает на них действие, независимое от настроения. Для ответа на этот вопрос необходимо дополнительное исследование у больных с когнитивными нарушениями без депрессии.

Переносимость
Общая клиническая оценка свидетельствовала об отличной и хорошее переносимости у 88% больных из группы моклобемида и 92% больных из группь плацебо. За исключением головокружения и тошноты, разница в частоте которых достигала статистической достоверности в пользу плацебо (0.1>р>0.05). общая частота побочных реакций в обеих группах была примерно одинаковой, как и структура побочных действий, расцененных как "тяжелые". Число больных хотя бы с одной побочной реакцией было слегка, но не достоверно, больше в группе моклобемида, чем в группе плацебо. На фоне приема моклобемида пришлось наблюдать несколько более высокую, хотя и недостоверно, частоту преждевременного прекращения лечения из-за побочных реакций (8.4% и 4.7%), что объясняется применением постоянной дозы препарата, которую нельзя былс изменять при индивидуальной повышенной чувствительности к побочные действиям. Следовательно, в целом в этой популяции больных старческого возраста моклобемид не очень существенно отличался от плацебо в плане переносимости и частоты побочных действий. Следует отметить, что в обеих терапевтических группах побочные действия чаще возникали в первые 9 дней и быстро исчезали.
Необходимо помнить, что схема с фиксированной дозой не позволяла менять ее в случаях недостаточной эффективности или плохой переносимости и что включение больных с сопутствующими соматическими заболеваниями и дополнительным когнитивным снижением либо первичной деменцией и вторичной депрессией привело к тому, что лечение получала гораздо более отягощенная группа пациентов, чем в некоторых других исследованиях. Весьма вероятно, что эти факторы и высокий средний возраст выборки (73.6) также повлияли на более низкук частоту положительного эффекта в данном исследовании по сравнению с таковыми у более молодых больных, хотя превосходство моклобемида перед плацебо все же остается совершенно достоверным.

Заключение
Настоящее исследование представляет собой самое крупное двойное слепое, плацебо-контролированное исследование, проведенное на больных старческого возраста с депрессией, страдающих и нарушением когнитивной функции. В данной выборке больных моклобемид оказывал небольшое положительное действие на когнитивный дефицит, но не исключено, что оно было обусловлено антидспрессивным и стимулирующим эффектом препарата. С другой стороны, ясно, что у этих пожилых больных моклобемид не нарушает когнитивной функции -неприятный эффект, который оказывают большинство ТЦА из-за своих антихолинергических и седирующих свойств. Результаты данного исследования демонстрируют хороший профиль безопасности и эффективности моклобемида в дозе 200 мг 2 раза в сутки у больных старческого возраста. Признаков когнитивных нарушений в результате лечения моклобемидом в этом исследовании не обнаружено.

Библиография
ALTAMLJRA AC, MAURI МС, Rudas N.. et al (2989). Clinical activity and tolerability of trazodone, mianserin and amitriptyline in elderly subjects with major depression: a controlled multicenter trial. Clinical Neuropharmacology, 12 (suppl. 1), S25-S33: S34S37.
AMERICAN PSYCHIATRIC ASSOCIATION (1980) Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (3rd edn) (DSM - 111). Washington, DC: АРА.
BAKISH D, BRADWEIN, J., NAIR, N., et al (1992). A comparison of moclobemide, amitriptyline and placebo in depression: a Canadian multicenter study. Psychopharmacology, 106 (suppl.), S98-101.
BAUMHACKL U, BIZIERE K, FISHBACH R, et al (1989) Efficacy and tolerability of moclobemide compared with imipramine in depressive disorder (DSM 111): An Austrian double-blind, multicentre study. British Journal of Psychiatry, 155 (suppl. 6), 78-83.
BEAUMONT, F.HETZEL, W. (1992) Patients at risk of suicide and overdose. Psychopharmacology, 106 (suppl.), SI 23- 126.
BOCKSBERGER JP., GACHOUD JP, RICHARD J., et l (1993) Comparison of the efficacy of mociobemide and fluvoxamine in elderly patients with a severe depressive episode. European Psychiatry. 8, 319 - 324.
BRANCONNIER, RJ., COLE, J. 0., GHAZVIN1AN, S., et al (1982) Treating tlu depressed elderly patient: the comparative pharmacology of mianserin and amitriptyline Advances in Biochemical Psychopharmacology, 32, 195- 212.
CASACCHIA, M., CAROLEI, A., BARBA, С., et al (1984) A placebo-controlled study of the antidepressant activity of mociobemide, a new MAO-A inhibitor Pharmacopsychiatry, 17, 122-125.
DA PRADA, M., KETTLER, R., KELLER, HH, et al (1989) Neurochemical profile of mociobemide, a short-acting and reversible inhibitor of monamine oxidase type A Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 248, 401-414.
DE VANNA, M., KUMMER, R, AGNOLI, A., et al (1990) Mociobemide compared with second-generation antidepressants in elderly people. Acta Psychiatrica Scandinavica (suppl. 160), 64-66.
FOLSTEIN, MF, FOLSTE1N SE„ McHUGH, PR. (1975) 'Mini Mental State': a practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. Journal of Psychiatric Research, 12, 189-198.
McHUGH, PR. (1978) The dementia syndrome of depression. In Alzheimer's Disease Senile Dementia and Related Disorders (Aging, Vol. 7) (eds R. Katzman, RD. Terry anc KL. Bick) New York: Raven Press.
FORSELL. Y, JORM AF., FRATIGLION1, L„ et al (1993) Application of DSM III-R Criteria for major depressive episode to elderly subjects with and without dementia. American Journal of Psychiatry, 150, 1199- 1202.
FRIEDEL. RO. (1978) Pharmacokinetics in the geropsychiatric patient. In Psychopharmacology. A Generation of Progress (eds MA. Lipton, DiMascio, KF. Killam), pp. 1499- 1505. New York: Raven Press.
GERSON, SC„ PLOTKIN DA., JARVIK L.F. (1988) Antidepressant drug studies 1964- 1986: empirical evidence for aging patients. Journal of Clinicil Psychopharmacology, 8, 311-322.
GOTTFRIES, CG., BRANE, G., GULLBERC, A., et al (1982) A new rating scale fori dementia syndromes. Archives of Gerontology and Geriatrics, 1, 311 - 330.
GUENTERT, T.W., BANKEN, L.. HILTON, S., et al (1995) Moclobemide: Relationships between dose, drug concentration in plasma, and occurrence of adverse events. Journal of Clinical Psychopharmacology, 15, (suppl. 2), S84 - 94.
GURLAND, B.J. (1980) The epidemiology of depression and dementia in the elderly: the use of multiple indicators of these conditions. In Psychopathology in the Aged (eds .J O Cole , J. E. Barrett), pp. 37 - 60. New York: Raven Press.
HAMILTON, M. (1976) Hamilton Depression Scale. In ECDEU Assessment Manua. for Psychopharmacology, Revised Edition (ed. W. Guy), pp. 179 - 192. Rockvillc Maryland: National Institute of Mental Health.
HINDMARCH, I. KERR, J. (1992) Behavioural toxicity of antidepressants with-particular reference to moclobemide. Psychopharmacology, 106 (suppl), S49 - 55.
JADCH, R., GRIESSER, A., OESTERHELT. G., et al (1990) Biotransformatiun oi moclobemide in humans. Acta Psychiatrica Scandinavica, (suppl. 360), 87 - 90.
KAM VAN DER, P., Mot, F. & WIMMERS, M. F. H. C. (1986) Beurteilungsskala fur geriatrische patienten (BGP). In CIPS Collegium Internationale Psychiatriae Scalarum (Ed): Internationale Skalen fur Psychiatrae Beltz.
KATZ, I. R., SIMPRON, G. M., CURLIK, S. M., et al (1990) Pharmacologic treatment of major depression for elderly patients in residential care settings. Journal of Clinical Psychiatry, 51, (suppl. 7), 41 - 47.
KAY, D. W.K., BEAMISH, P., & ROTH, M. (1964) Old-age mental disorders in Newcastle upon Tyne, part 1, a study of prevalence. British Journal of Psychiatry, 110. 146-1 58.
KNEGTER1NG, H., EIJCK., M. & HUUSMAN, A. (1994) Effects of antidepressants on cognitive functioning of elderly patients. Drugs & Aging, 5, 192 - 199.
LAZARUS, L. W„ NEWTON, N.. COHLER, A., et al (1987) Frequency and presentation depressive symptoms in patients with primary degenerative dementia. American Journal of Psychiatry, 144, 41 - 45.
LAUTER, H. & DAME, A. (1991) Depressive disorders and dementia: the clinical view. Acta Psychiatrica Scandinavica, (suppl. 366), 40-46.
MONTGOMERY, S. A. & ASBERG, M. (1979) A new depression scale designed to be sensitive to change. British Journal of Psychiatry, 134, 381-389.
NYTH, A. L„ GOTTFRIES, C. H., LYBY, K., et al (1992) A controlled multicenter clinical study of citalopram and placebo in elderly depressed patients with and without concomitant dementia. Acta Psychiatrica Scandinavica, 86, 138 - 145.
PLOTKIN, D. A., GERSON, S. C. & JARVIK, L. F. (1987) Antidepressant drug treatment in the elderly. In Psychopharmacology, the Third Generation of Progress: The Emergence of Molecular Biology & Biological Psychiatry (ed. H. Y. Meltzer), pp. 1149 -1158. New York: Raven Press.
REIFLER, B. V.. LARSON, E., TERI, L., et al (1986) Dementia of the Alzheimer's type and depression. Journal of the American Geriatric Society, 34, 855 - 859.
ROCKWELL, E., LAM, R. W. & Z1SOOK, S. (1988) Antidepressant drug studies in the elderly. Psychiatric Clinics of North America, 11, 215-233.
SALZMAN, C.. SHADER, R. I. & PEARLMAN, M (1970) In Psychotropic Drug Side Effects (eds. R. I. Shader & A. DiMascio), pp. 261 - 279. Baltimore: Williams & Wilkins.
SAUNDERS, P. A., COPELAND, J. R., DEWEY, M. E., et al (1993) The prevalence of dementia, depression and neurosis in later life: The Liverpool MRC-ALPHA Study. International Journal of Epidemiology, 22, 838 - 847.
SCHIFANO, F„ GARBIN, A., RENESTO, V., et al (1990) A double-blind comparison of mianserin and maprotiline in depressed medically ill elderly people. Acta Psychiatrica Scandinavica, 81, 289-294.
SCHOERLIN, M-P., Da PRADA, M. (1990) Species-specific biotransformation of moclobernide: a comparative study in rats and humans. Acta Psychiatrica Scandinavica. (suppl. 360), 108-110.
SHADER. R. I., HARMATZ, J. S. & SALZMAN, C. (1974) A new scale for assessment in geriatric populations: Sandoz Clinical Assessment-Geriatric (SCAG). Journal of American Geriatric Society, 22, 107- 113.
SMALL, О. W. (1988) Psychopharmacological treatment of elderly demented patients. Journal of Clinical Psychiatry, 49 (suppl.), 8 - 13.
TOLLEFSON, G. D„ BOSOMWORTH, J. C„ HEILIGENSTEIN, J. N.. et al (1995) A double-blind, placebo-controlled clinical trial of fluoxetine in geriatric patients with major depression. International Psychogeriatrics, 7. 89- 104.
VERSJANI. M.. OCGERO, U., ALTERWAIN, P., et al (1989) A double-blind comparative trial of moclobemide v. imipramine and placebo in major depressive episodes. British Journal of Psychiatry, 155 (suppl. 6), 72-77.
VOLZ, H. P. & MOLLER, H. J. (1994) Antidepressant drug therapy in the elderly A critical review of the controlled clinical trials conducted since 1980, Pharmacopsychiatry, 27, 93-100.
WRAGG, R. E. & JESTE, D. V. (1989) Overview of depression and psychosis in Alzheimer's disease. American Journal of Psychiatry, 146, 577 - 587.
YESAYAGE, J. A., BRINK, T. L., ROSE, T. L., et al (1983) Development and validation of geriatric depression screening scale: A preliminary report. Journal of Psychiatric Research, 17, 37-49.